Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Рецензенты:

Главный научный сотрудник Центра биомедицинских технологий ФГАОУ ВО «Балтийский Федеральный Университет им. Иммануила Канта (г. Калининград, Россия) врач-иммунолог, доктор медицинских наук, профессор иммунологии Селедцов Виктор Иванович.

Руководитель Отдела лабораторной диагностики Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф.Цыба – филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России (г.Обнинск, Россия) онкоиммунобиолог, доктор биологических наук Гривцова Людмила Юрьевна.

© Андрей Степанович Брюховецкий, 2019

ISBN 978-5-0050-5633-7

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

В предисловии к данной книге мне хотелось бы поделиться с читателем своими мыслями на счет иммунотерапии рака. Уже более 40 лет я занимаюсь проблемами онкологии и не видел ни одного случая, когда онкологический больной смог бы излечиться от рака самостоятельно. Считается, что система врожденного иммунитета, сформированная у человека в процессе эволюции, является достаточно совершенной, полифункциональной и многоуровневой, и она способна адекватно и быстро защитить организм человека от воздействия вирусов, бактерий и образования опухолей. Однако, если в отношении бактерий и вирусов, в большинстве случаев, иммунная система находится «на высоте», то в борьбе с развитием опухоли иммунитет во многих случаях малоэффективен, хотя и остается самым перспективным противоопухолевым инструментом.

Несмотря на все научные прорывы в иммунобиологии рака и достижения современной онкологии, смертность от рака в мире неуклонно растет и достигает по разным данным от 10 до 14 млн. человек в год в разные периоды. Почему иммунная система человека, столь совершенная в обезвреживании инфекционных агентов, при опухолях «дает сбой» и становится уязвимой? Это вечная дилемма мировой онкологии: способен ли организм онкологического больного сам излечиться от рака мобилизацией собственных ресурсов иммунитета или нет? С одной стороны, оставить больного один на один с раком в надежде на то, что его собственная иммунная система справится с болезнью сама, представляется кощунственным и бесчеловечным. Больной обязательно погибнет, и этот исход предрешен. С другой стороны, современные методы онкохирургии, химиотерапии и радиотерапии в большинстве случаев не позволяют полностью излечить больного от злокачественного новообразования, а лишь приводят организм к уровню минимальной остаточной болезни. Далее, все надежды опираются на совершенный и уникальный защитный механизм, сформированный врожденным и адаптивным иммунитетом человека. Этот механизм, как правило, блестяще справляется с функцией элиминации трансформированных и опухолевых клеток до болезни. Однако, единожды «пропустив» развитие опухоли, иммунитет больного в большинстве случаев не способен «догнать» и «блокировать» этот процесс, несмотря на нормальные показатели иммунного статуса, и на активную инфильтрацию опухолевой ткани иммунокомпетентными клетками. Мы неоднократно обращали внимание на такой парадоксальный научный факт, что у больного с огромной опухолью показатели иммунного статуса могут быть идеальными. Этот факт указывает на то, что иммунная система не видит угрозы со стороны опухоли, что и становится основной причиной её роста и метастазирования.

Сегодня показано, что системные механизмы канцерогенеза блокируют противоопухолевые механизмы иммунных клеток больного, проявляясь в частных молекулярно-биологических механизмах уклонения опухоли от иммунного надзора. Поэтому классические механизмы и модели современной иммунологии, полученные при лечении целого ряда инфекционных и вирусных заболеваний, при раке абсолютно не работают. Этот факт объясняется, прежде всего, тем, что к подавляющему большинству опухоль-ассоциированных антигенов существует врожденная иммунная толерантность. Соответственно, иммунологии рака, в том виде, как она традиционно понимается с позиций классической инфекционной иммунологии, не существует вовсе. В ней нет первичного иммунного ответа на патологические онкоантигены, нет вторичного иммунного ответа, нет накопления эффекторов (антител, клеток натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и т.д.), которые ведут к элиминации патогена (в нашем случае раковых клеток) и выздоровлению организма. Тогда почему же мы так много говорим об иммунологии злокачественных опухолей? Почему мы не можем до сих пор активировать иммунный ресурс организма на борьбу с раковыми заболеваниями? По-видимому, в этом реализуется давняя мечта онкологов найти специфический подход к удалению злокачественных клеток из организма ракового пациента. Несмотря на то, что позади большой полувековой путь изучения Т-клеточного иммунитета в терапии опухолей, существенного прогресса в лечении рака этими технологиями достигнуто так и не было. Несомненно, современные исследования, направленные на снятие иммунной толерантности посредством выключения PD1/PD-L1,2 механизма и других иммуносупрессорных механизмов, а также прямые воздействия на опухолевые клетки, с использованием целой батареи моноклональных антител, дали определенные позитивные результаты и привели к появлению целого класса онкоиммунологических и противоопухолевых молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов. Но эффективность этих инновационных онкоиммунных и таргетных препаратов ограничена, так как опухолевые клетки достаточно быстро к ним приспосабливаются и через 3—6 месяцев успешно нарабатывают механизмы защиты от них. Тем не менее, основные достижения клинической онкоиммунологии проявились в формировании «иммунологического окна возможностей» в лечении рака (J-.F.Rossi, 2017), и они позволяют сформировать новые системные подходы к иммунотерапии рака. Иммунобиология рака во многом противоречит базовым канонам инфекционной иммунологии. Это абсолютно самостоятельная наука, которая требует принципиально нового научно-методологического подхода и нового инструментария. Здесь нет абсолютной специфичности, присущей адаптивным иммунным реакциям. Здесь включаются свои механизмы врожденного иммунитета. «Безумная» активация иммунной системы, приводящая к потере ориентации «свое-чужое», малоперспективна в онкологии. Нужно искать другие подходы, новые альтернативные решения. То, что в инфекционной иммунологии решается за счет генетических программ, заложенных в геном клетки эукариот, для рака не предусмотрено природой. В организме человека и млекопитающих не заложено жесткого системного программного обеспечения организации противоопухолевой иммунной защиты. Подобную многоуровневую защиту можно попытаться создать искусственно, опираясь на фундаментальные закономерности функционирования иммунной системы. И подобная попытка предпринята в этой монографии, где мы уделяем большее внимание гуморальному иммунитету и, особенно врожденному его компоненту. В действительности, врожденные пентамерные IgM антитела к опухоль-ассоциированным гликанам способны индуцировать гибель раковых клеток особым механизмом апоптоза – липоптозом. Этот инструмент надо научиться правильно использовать, не только в иммунотерапии рака, но и для профилактики его развития.